清华大学刘强课题组-Nat Synth：钴氢催化双替代环丁烷的立体挑选性发散式电组成

  在药物化学中，分子的三维结构往往会决议了其生理活性。怎样从相同的开始质料动身，高效、精准地组成一切或许的立体异构体，是现代组成化学面对的严重应战之一。近来，在这一范畴获得打破性开展，他们开展了一种电化学钴催化战略，经过简略地“切换”质子源，即可从相同的炔烃和环丁烯动身，高挑选性地别离组成顺式或反式二替代环丁烷。该研讨为含环丁烷结构药物的立体多样性开发供给了强壮东西。相关效果发表于《天然·组成》（Nature Synthesis）。

  环丁烷作为一种重要的四元碳环结构，广泛存在于多种生物活性分子和药物中。其环上替代基的相对构型（顺式cis或反式trans）对其与生物靶点的结合才能有着至关重要的影响。因而，在药物研制中，获取一切或许的立体异构体至关重要。

  但是，传统的组成办法，如[2+2]环加成、环丁烯的氢官能团化等，往往受限于产品的立体化学操控，一般倾向于生成单一构型（多为反式）。虽然经过精心设计催化剂或底物能轻松完结特定事例中的立体调控，但开展一种普适性的、能从同一套质料动身“按需”制备顺/反异构体的战略，仍然是一个难题。

  刘强教授课题组长时间致力于钴氢中间体与配位化学的研讨。在本工作中，他们别出心裁，将电化学复原与钴氢催化相结合，用于炔烃和环丁烯的分子间复原偶联。该办法条件温文，无需运用风险的化学计量复原剂，电子作为“清洁”的复原剂，经过在阴极复原钴催化剂并被质子氧化，产生极性回转，原位生成要害的钴氢活性中间体。研讨的要害打破在于发现质子源的立体与电子性质可有用调控反响的非对映挑选性：运用六氟异丙醇可获得优异的反式（trans）挑选性，而选用空间位阻较大的DABCO·(HBF4)2则可完结顺式（cis）挑选性组成（图1）。

  该战略展现了优异的底物合适运用的规模。一系列带有不同电性、替代基的芳基甲基炔烃都能顺畅参加反响，兼容卤素、酯基、三氟甲基、氰基、甲氧基等多种官能团。杂芳环（如苯并噻吩）、萘环、二烷基炔烃甚至源自天然产品（如香茅醇、胆固醇）和药物分子（如非诺贝特）的杂乱底物，都能被成功运用于此转化，以杰出至优异的产率和立体挑选性得到方针环丁烷（图2）。

  此外，研讨团队运用手配体L7，成功完结了不对称催化，产品e.e.值高达99%，完结了手性环丁烷的高效构筑（图3）。他们还经过详细的实例，进一步展现了该办法的立体发散式组成（图4）。

  为了深化了解立体发散性的来历，研讨人员进行了一系列详尽的机理研讨。动力学试验标明，反响遵从Co-H逐渐刺进机理，其间炔烃刺进Co-H键是反响的决速步（图5）。

  更重要的是，理论核算（DFT） 提醒了质子源怎样来操控立体挑选性。关于HFIP，生成trans产品的过渡态能量更低，首要源于质子源自身更小的结构歪曲能。而关于DABCO-H⁺，生成cis产品的过渡态则得益于其与钴中间体之间更强的相互作用能。这种“歪曲-相互作用”的差异是运用不相同的质子源完结立体挑选性调控的内涵原因（图6）。

  本研讨开发了一种通用、高效的电化学钴催化复原偶联反响，成功处理了二替代环丁烷的立体发散式组成难题。该研讨不仅为环丁烷的立体发散式组成供给了通用战略，也展现了有机电组成与钴催化复原系统相融合在处理组成难题中的强壮潜力，为相关功用分子的精准高效组成供给了新思路。

  本文的榜首作者是清华大学化学系博士生杨洁、李恒旭，山东师范大学王琼教师参加完结理论核算方面的研讨工作。